Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) является частой причиной развития синдрома рефрактерной сердечной недостаточности. Диагноз ДКМП определяет значительную часть случаев проведения трансплантации сердца в различных возрастных группах. Известно, что перечень генов, являющихся причинными при ДКМП, пересекается со списком генов, ассоциированных с другими типами кардиомиопатий, в том числе с гипертрофической (ГКМП), аритмогенной (АКМП) и рестриктивной (РКМП).
Специалистами ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России было проведено исследование, посвященное трем клиническим случаям ДКМП у пациентов детского возраста с вероятными причинными вариантами в гене, кодирующем фактор сплайсинга RBM20. Патогенные варианты гена RBM20 определяют неправильное соотношение изоформ титина в различных отделах миокарда, что приводит к нарушению реализации закона Франка-Старлигна, снижению сократительной функции и дилатации камер сердца.
Преобладание генетических вариантов в генах TTN и RBM20 среди пациентов с ДКМП в различных возрастных группах еще раз подчеркивает важность кодируемых ими белков в поддержании молекулярной структуры саркомера, обеспечении его эластических свойств и в адаптации кардиомиоцитов к стрессовым и токсическим воздействием.
Клинический случай 1.
Пациент в возрасте 15 лет был экстренно госпитализирован в отделение реанимации с явлениями кардиогенного шока и бивентрикулярной сердечной недостаточности, развившейся на фоне вирусной инфекции. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) отмечалось минимальное снижение сократительной способности миокарда левого желудочка (ЛЖ) до 59%. В остальном по данным ЭхоКГ изменений не было. При поступлении состояние было расценено как крайне тяжелое с потребностью в инотропной поддержке. По данным ЭхоКГ, выраженная дилатация всех камер с конечным размером левого желудочка (КДР ЛЖ) при расслаблении — 61 мм. Сократительная способность миокарда резко снижена: фракция выброса (ФВ) ЛЖ по Симпсону 19%. Недостаточность на митральном и трикуспидальном клапанах 2 степени. Повышение давления в легочной артерии (до 2/3 от системного). В результате обследования, с учетом полученных данных, ребенку был диагностирован острый миокардит, возможно, на фоне первичной кардиомиопатии. Несмотря на проводимую поликомпонентную терапию, наблюдалось дальнейшее прогрессирование заболевания с нарастанием явлений сердечной недостаточности, в связи с чем было принято решение об имплантации искусственного ЛЖ (LVAD) в качестве “моста” к восстановлению или трансплантации сердца. При помощи высокопроизводительной целевой панели у пациента была идентифицирована мутация в гене RBM20. Ранее она была описана у пациента с ДКМП, в связи с чем по классификации ACMG выявленный генетический вариант был определен как патогенный.
При наблюдении за ребенком в течение года отмечалось купирование явлений миокардита, но полноценного восстановления сократительной способности миокарда не произошло. С учетом клинической картины заболевания, семейного анамнеза и данных генетического исследования, пациенту произведена трансплантация сердца.
Клинический случай 2.
Пациентка 3 лет впервые поступила с жалобами на одышку при физических нагрузках, плохие весовые прибавки. При поступлении по лабораторным данным — острофазовые маркеры воспаления и маркеры повреждения миокарда в пределах нормы. По данным ЭхоКГ — дилатация левых камер сердца, КДР ЛЖ при расслаблении — 38,2 мм, конечный размер желудочка при сокращении (КСР) — 32,9 мм, конечный диастолический объем (КДО) — 62,7 мл, снижение ФВ ЛЖ до 31% по Симпсону. Сократительная способность миокарда правого желудочка (ПЖ) сохранена (TASV 16 см/с). В ходе исследования исключены врожденные пороки сердца, аномалия коронарных артерий, митохондриальные болезни и болезни накопления. При помощи высокопроизводительного секвенирования у пациентки идентифицирован вариант в гене RBM20.
Позиция Arg381Gly находится рядом с доменом типа “цинковый палец” белка RBM20 и может изменять вторичную структуру этого домена, влияя на возможность связывания RBM20 c другими белками и их комплексами. Пациентке была назначена поликомпонентная терапия хронической сердечной недостаточности (ХСН). В настоящее время имеет место относительная стабилизация состояния на фоне приема терапии (диуретики, ингибиторы АПФ, дигоксин, β-блокаторы), сохраняется дилатация ЛЖ без нарастания в динамике, сократительная способность миокарда ЛЖ 35-40%, недостаточность митрального клапана 2-3 степени. На фоне интеркуррентных инфекционных заболеваний отмечается временная дестабилизация состояния с необходимостью усиления терапии за счет мочегонных средств.
Клинический случай 3.
Пациентка в возрасте 10 лет поступила в клинику в связи с ДКМП для уточнения диагноза и коррекции терапии. По данным магнитно-резонансной томографии сердца выявлены признаки миокардита с резко сниженной сократительной способностью миокарда ЛЖ до 16%. Несмотря на комбинированную терапию ХСН, терапию иммуноглобулинами, антиаритмическую терапию, состояние пациентки прогредиентно ухудшалось, нарастали явления бивентрикулярной СН, прогрессировала представленность желудочковых нарушений ритма. Летальный исход наступил на фоне полиморфной ЖТ, фибрилляции желудочков с асистолией. По данным патолого-анатомического заключения морфологические признаки первичной кардиомиопатии в сочетании с явлениями хронического активного лимфоцитарного миокардита. Генетическое исследование выявило ранее не описанный вариант в гене RBM20, который в соответствии с классификацией ACMG в настоящее время трактуется как вариант неопределенной значимости, но с учетом клинической картины может быть ассоциирован с развитием заболевания. Транскрипционный фактор сплайсинга RBM20 является РНК-связывающим белком, содержащим два домена типа “цинковые пальцы” и один РНК-связывающим домен. В геноме человека ген, кодирующий этот белок, располагается на 10 хромосоме и состоит из 14 экзонов, в его состав входит 1227 аминокислот. Основной функцией RBM20 является сплайсинг мРНК некоторых структурных и сигнальных белков саркомера с включением в них структурных модификаций, необходимых для эффективного функционирования в составе саркомера.
Особенностью всех описанных выше клинических случаев ДКМП является связь прогрессирования заболевания с перенесенным инфекционным процессом, вероятнее, вирусной этиологии. Ассоциация между прогрессированием ХСН на фоне ДКМП и инфекцией неоднократно продемонстрирована во многих исследованиях, но молекулярные механизмы патогенеза данного феномена остаются недостаточно исследованными. С учетом большой частоты укорачивающих форм TTN в качестве причины ДКМП у пациентов взрослого возраста и патогенных вариантов в гене RBM20 у детей, возможно, именно присоединение инфекционного процесса на фоне изначально не интактного миокарда с нарушенным соотношением изоформ TTN и, соответственно, сниженными адаптационными способностями миокарда, является одним из ключевых факторов дебюта и прогрессирования ДКМП. Можно предполагать, что сходный механизм лежит и в основе развития послеродовой кардиомиопатии, что подтверждается рядом опубликованных к настоящему времени наблюдений.
Дальнейшее исследование молекулярных механизмов патогенеза ДКМП, ассоциированных с патогенными вариантами в генах TTN и RBM20, является крайне актуальным как для клинической кардиологии, так и для фундаментальной медицины, поскольку откроет потенциальные возможности персонифицированного подхода к терапии, и, главное, профилактике раннего дебюта и тяжелого течения генетически обусловленных форм ДКМП в различных возрастных группах.
Источник: Варианты в гене RBM20 у пациентов детского возраста с дилатационной кардиомиопатией Киселёв А.М., Вершинина T. Л., Тарновская С. И., Яковлева Е.В., Бутиш Л., Фомичева Ю.В., Федотов П.А., Козырева А.А., Вахрушев Ю.А., Латыпов А.К., Морозов А.А., Козырев И.А., Первунина T.М., Васичкина Е.С., Костарева А.А.
