Синдром Фелан-МакДермид

     Синдром Фелан-МакДермид  (СФМ) – один из наследственных синдромов, сопровождающихся аутизмом. Причина этого синдрома — наличие микроделеции на хромосоме 22q13 или мутации в гене SHANK3, локализованном в том же регионе.

     В самостоятельную нозологическую форму он был выделен после того, как Кэти Фелан и Хизер МакДермид с соавторами в 2001 году опубликовали статью с описанием клинико-генетических характеристик 37 наблюдавшихся ими пациентов и 24 больных, представленных в литературе.

     После открытия гена SHANK3 его провозгласили едва ли не основой аутизма. Однако дальнейшие исследования показали, что микроделеция 22q13.3 встречается не во всех случаях аутизма. Исследование  K. Nair- Miranda (82 пациента с аутизмом на предмет наличия мутации гена SHANK3) показало, что СМФ всегда сопровождается чертами аутизма, но далеко не все случаи аутизма можно объяснить микроделецией 22q13.

Распространенность

     Частота встречаемости СФМ оценивается как 2,5 – 10 случаев на 1 млн. живорожденных. Истинная распространенность неизвестна, т.к. СФМ редко диагностируют из-за отсутствия патогномоничного фенотипа. Пациенты с СФМ обычно наблюдаются с диагнозами «не дифференцируемая умственная отсталость» или «аутизм».

Этиология и патогенез

     Причинами СФМ могут быть микроделеция, несбалансированная транслокация, образование кольцевой хромосомы и другие структурные хромосомные перестройки. Кольцевая хромосома 22 образуется из-за поломки концов на обоих плечах хромосомы. Поврежденные концы склеиваются между собой противоположными теломерами, при этом генетический материал может утрачиваться (тогда возникает микроделеция) или не утрачиваться. Клиническая картина СФМ развивается при наличии микроделеции. В случае образования кольцевой хромосомы без микроделеции фенотип остается в норме, но возникает риск развития микроделеции у потомков.

     Ген SHANK 3 кодирует одноименный белок Shank 3- структурный белок головного мозга, сердца, почек и других внутренних органов. Наиболее важную роль Shank 3 играет в центральной нервной системе (ЦНС), поскольку из него состоит постсинаптическая мембрана глутаматергического NMDA – рецептора. При нарушении структуры белка Shank 3 снижается плотность нейрональных связей, что является причиной аутистических расстройств у таких пациентов. Степень задержки развития и поведенческие нарушения коррелируют с протяженностью микроделеции гена SHANK3.

Морфология

     МРТ головного мозга обнаруживает аномалии не более чем у 10% пациентов с СМФ: расширение боковых желудочков, атрофия мозга и мозжечка, менингиомы, опухоли мозжечка.

Клинические проявления

      У каждого носителя делеции 22q.13 СФМ клинически проявляется особенным, уникальным образом. При рождении признаки этого синдрома мало заметны, проявляться он может диффузной мышечной гипотонией с первых дней жизни, в результате которой у ребенка могут быть трудности с сосанием и глотанием. Общая слабость мышц может усложнять перистальтику, что является причиной гастроэзофагального рефлюкса. Проблемы с питанием сглаживаются по мере взросления. У части детей наблюдались приступы рвоты каждые несколько месяцев, ведущие к дегидратации, вялости и головным болям. Часто встречаются нарушения походки, частые падения. В половине случаев отмечаются эпилептиформные приступы (фарингооральные и вторично — генерализованные).

     Внешний вид. Внешний фенотип СФМ неспецифичен. Чаще всего проявляется следующими признаками:

  • краниоцефальными аномалиями: длинное лицо, высокий лоб, эпикант, большие уши, деформированная ушная раковина, низко расположенные уши, нос «картошкой», тонкие губы, острый выступающий подбородок, гипертелоризм глаз, птоз;
  • аномалии кистей и стоп: синдактилия I и III пальцев, сандалевидная щель, клинодактилия, тонкие диспластичные ногти;
  • аномалии внутренних органов встречаются редко (врожденные пороки сердца и почек, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и связанный с этим гидронефроз, атрезия ануса, аномалии лимфатических сосудов нижних конечностей).

     Речь, коммуникация, поведение, интеллект. Речь является самой серьезной проблемой у детей с СФМ. Языковые навыки у них развиваются либо со значительной задержкой, либо речь отсутствует вовсе. Восприятие вербальной информации развито лучше, чем экспрессивная речь.

    Очень часто СФМ проявляется аутизмом и умственной отсталостью. Аутистические черты могут быть очевидными с самого раннего возраста (двигательные стереотипии, ритуалы, недоразвитие коммуникативной сферы). У детей старше года отмечаются грубое отставание вербального интеллекта (экспрессивная речь отсутствует или представлена отдельными словами), расстройство сна, в подростковом возрасте — расстройства настроения. Характерны гиперактивность, сложность концентрации внимания, аутоагрессия.

     Судороги. При СФМ в 30% случаев имеется типичный паттерн ЭЭГ в виде мультифокальной эпилептиформной активности с преобладанием в лобно-центральных или лобно-височных отделах, с нарастанием во время ночного сна. При этом эпилепсия отмечается у большинства пациентов, приступы начинаются в детском возрасте, по характеру – миоклонические, генерализованные тонико-клонические, фокальные или абсансы, с доброкачественным течением. Приступы могут провоцироваться повышением температуры.

     Патология сердечно-сосудистой системы встречается редко. Это может быть стеноз аорты, неполное смыкание створок сердечного клапана.

     Патология мочевыделительной системы. Около 30% обследованных детей имели патологию мочевыделительной системы: увеличенный размер почек, частые инфекции мочевыводящих путей, пузырно- мочеточниковый рефлюкс.

     Проблемы со зрением и слухом. У части детей с СФМ диагностируется амблиопия и косоглазие. У некоторых детей обнаруживается неспособность видеть трехмерные предметы или отсутствие восприятия глубины. Часто выявляются рецидивирующие инфекции уха, экссудативный отит.

     Прогноз

       Прогноз зависит от степени выраженности тех или иных клинических проявлений СФМ, значительно варьирующих и зависящих от протяженности микроделеции. Часто этим детям устанавливается инвалидность по психическому заболеванию (РАС). При этом они нуждаются в психолого-педагогическом сопровождении (логопед, психолог, дефектолог, специалист по альтернативной коммуникации), в определении образовательного маршрута.

Клинический случай (пациент К., 8 лет)

 Диагноз клинический основной: Атипичный аутизм со снижением интеллекта умеренной степени (в рамках генетически подтвержденного синдрома Фелан- МакДермида).

Сопутствующий: Нестабильность шейного отдела позвоночника. Продольное плоскостопие 1 степени.

 Жалобы мамы: на отсутствие потребности в общении, двигательные стереотипии (похлопывания по груди), неусидчивость, эхолалии, избирательность в еде, сверхценный интерес к сотовым телефонам, страх животных, птиц, эпизоды каломазания.

Анамнез:

Наследственность: отец и дядя по линии отца страдают психическими заболеваниями. Ребенок от 2-й беременности, протекавшей на фоне хронического пиелонефрита, 1 срочных быстрых родов. Вес при рождении: 2700 г, рост 48 см. Оценка по шкале Апгар 7-8 баллов. Из роддома выписан на 5-е сутки с диагнозом: ЗВУР по гипотрофическому типу, неонатальная желтуха. Раннее моторное развитие по возрасту: голову держит с 3-х мес., сидит с 6 мес., ходит с 13 мес. Первые слова в 1 год. Затем словарный запас медленно пополнялся.  В 2 года 8 мес. начал посещать ДДУ. После 3,5 лет стали отмечаться странности в поведении, регресс навыков опрятности, бегал, кружился «восьмерками» не останавливаясь, нарушился дневной сон. В возрасте 4-х лет возникли стереотипии, эхолалии, стал неусидчивым на занятиях, возникло частичное недержание кала. В ДДУ  с детьми не играет, большую часть времени проводит в движении, играет один. С 4-х до 7 лет периодически отмечались головные боли, повторяющиеся рвоты без видимой причины.

     С 2015 года регулярно получает курсы лечения в условиях круглосуточного стационара ГУЗ ТО «Центр детской психоневрологии». Результаты обследований, проведенных  во время госпитализаций:

МРТ головного мозга:  данных за патологические изменения вещества головного мозга не получено.

КСВП: Порог слуха составил 20 дБ с обеих сторон.

Рентгенография шейного отдела позвоночника: Тораколизация С7 I ст., нестабильная нестабильность шейного отдела позвоночника.

ЭЭГ: ирритативного типа. Умеренные нарушения корковой ритмики. Умеренно выраженная дизритмия. дезорганизация. Очаговая патологическая и эпилептическая активность отсутствуют.

УЗИ почек и мочевого пузыря: без органической патологии.

Окулист: Без патологии.

Логопед: ОНР 3 уровень. Выход из моторной алалии.

Медицинский психолог: Искажённый тип развития ВПФ.

Психиатр: Атипичный аутизм со снижением интеллекта, ближе к умеренному.

Ортопед: Продольное плоскостопие 1 степени.

      В ноябре 2017 года ребенку было проведено комплексное медико-генетическое исследование (панель «умственная отсталость и расстройства аутистического спектра»), выявлены два варианта нуклеотидной последовательности в 6 и 7 экзонах гена SHANК3 в гетерозиготных состояниях, приводящих к замене аминокислот в 245 и 277 позициях белка. Мутации в гене SHANК3 в гетерозиготном состоянии описаны у пациентов с «синдромом Фелан — МакДермида».

Соматический статус. Общее состояние средней тяжести по основному заболеванию. Кожные покровы нормальной окраски, ксероз. Дизморфические черты: удлиненное лицо, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, низко расположенные, деформированные ушные раковины, гипертелоризм глаз. Видимая слизистая нормальной окраски. Дыхание везикулярное. Хрипы отсутствуют. Пульс ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. Язык влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Мочеиспускание безболезненное. Стул ежедневный.

Неврологический статус. Положение больного  активное. Координация не нарушена. Ходит с вальгусной установкой стоп, нагрузка на плоские своды. ЧМН – без патологии.

Психический статус:  В сознании. Зрительный контакт кратковременный. Интереса к беседе нет. Инструкции не выполняет. Называет свое имя и возраст с подсказкой. Поведение хаотичное. Периодически бьет руками по груди. В речи простые мало- разборчивые фразы, повторяет фразы за собеседником. Усвоил основные цвета, некоторые геометрические фигуры. С детьми не контактирует. На запреты кричит, отбирает игрушки у детей. Стереотипии в играх – раскладывает игрушки в ряд в определенной последовательности. Знает счет, цвета по-английски. Эмоции сглажены. Аппетит достаточный. Сон удовлетворительный.

     Таким образом, у пациента К. проявления синдрома Фелан- МакДермид представлены дизморфическими чертами строения лица и черепа (долихоцефалия, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, низко расположенные и деформированные ушные раковины, гипертелоризм глаз), аутистическими чертами (нарушение поведения, коммуникации, стереотипии, сверхценные интересы), снижением интеллекта, задержкой развития экспрессивной речи, циклическими рвотами в анамнезе.

      В дальнейшем планируется динамическое наблюдение психиатра, контроль ЭЭГ, психолого-педагогическое сопровождение (коррекционно-развивающие занятия с психологом, дефектологом и логопедом) по месту жительства, адаптивная физкультура для коррекции плоскостопия.

Автор: Елена Филиппова